Tizenöt évesen kezdett festészetet tanulni, családja ellenére, a Pennsylvaniai szépművészeti akadémián, tanulmányait az amerikai polgárháború idején is folytatta.
Később elhagyta az iskolát és Párizsba költözött, ahol, mivel az École des Beaux-Arts nem fogadott lány tanítványokat, magántanítványként vett festőleckéket az egyetem tanáraitól, s naponta járt a Louvre-ba képeket másolni. 1866-ban Charles Chaplin festőiskolájához csatlakozott, s később másoktól is tanult - 1870 későnyarán tért vissza Amerikába. Apja nem támogatta tanulmányait, csak szerény megélhetését biztosította, s kiállításaival is inkább csodálókat, mint támogatókat szerzett, az1871-es nagy chicagói tűzvészben számos korai képét is elvesztette, de később kapott egy felkérést a Pittsburgh-i egyház egyik vezető tisztviselőjétől, hogy Pármában másoljon le számára két képet - így hamarosan visszakerült Európába Emily Sartain-nel, egy jó nevű művészcsalád festőnek készülő tagjával együtt indulva útnak.
Pármából Madridba és Sevillába ment, majd 1874-ben Párizsban telepedett meg. Kissé cinikusan bírálta a Szalonokra válogatás módszereit, ami később közte és Sartain között vitákhoz és szakításhoz vezetett. 1877-ben, hét év után első alkalommal, nem válogatták be a Szalonba. Ekkor hívta meg Degas, hogy állítson ki az impresszionisták között. Ekkora volt már egy nőtagja a csoportnak, Berthe Morisot, akivel barátságot is kötöttek. Nagy lelkesedéssel készítette képeit az 1878-ra tervezett, végül 1879. április 10-én megtartott impresszionista ellenszalonra.
1877-ben ismét családjával, Lydia nevű testvérével és szüleivel élt egy ideig Párizsban - sem Lydia, sem ő nem kötött házasságot - Mary korán elhatározta, hogy a házasság nem fér össze a karrierjével, Lydia pedig, akit több képen is megfestett, számos betegségtől szenvedett, 1882-ben bekövetkezett halála után egy ideig Mary Cassatt letette az ecsetet.
Degas nagy hatással volt Cassatt-ra: miatta kezdett el pasztellképeket készíteni, mely sok jelentős alkotásának lett anyaga. Az impresszionisták ellenszalonja végül jelentős anyagi sikerrel zárult, bár a kritikusok hangja nem gyengült, s néhányan, mint Renoir, Sisley, Manet és Cezanne, nem vettek részt ezen a kiállításon. Mary a kiállításon 11 képpel szerepelt, az eladásból származó bevételből vásárolt egy Degas-t és egy Monet-t. 1886-ig maradt aktív tagja az impresszionisták körének - ekkortól egyik csoporthoz sem tartozott, s számos technikát kipróbált, New York-i galériákban állított ki. Egykori barátainak, Louisine Eldernek és Harry Havemeyernak segített 1883-as házasságuk után, mint tanácsadó, mert a házaspár nagy tételben gyűjtötte az impresszionista festményeket.
Igazán anya és gyermek kapcsolatát bemutató képei, nyomatai, rajzai miatt vált ismertté, először rokonait, barátait, üzletfeleit festette meg ilyen helyzetekben, később modelleket is használt. 1900-tól jórészt csak ennek a témának szentelte a figyelmét.
1926. június 14-én halt meg. 1904-ben francia érdemrenddel tüntették ki. Egy 2005-ös adat szerint képei átlagosan 2 870 000 dollárt értek.